CDE發文：非沙坦類原料藥、制劑也將被監控！
轉自前衍化學
5月11日訊 從年初的二甲雙胍在二輪帶量採購名單中“神祕消失”，到大洋彼岸華海等企業因纈沙坦雜質風波正面臨超過250名被告發起的訴訟官司，“華海事件”的影響正持續發酵!一系列雜質風波之後，中國原料藥正面臨海內外市場雙重夾擊，化學藥制劑也面臨新考驗，風波之時產業亟待轉型升級。
醞釀3個月之久，2020年5月8日，CDE終於在其官網上公佈了化學藥物中亞硝胺類雜質研究指導原則的試行版文件。
該試行指導原則于今年1月6日首次發出，並在2月9日前向社會公開征求意見，起草原因正是以華海纈沙坦事件為代表、自2018年7月起纈沙坦原料藥及其他沙坦類原料藥陸續檢出雜質的風波事件。
該文件的最終發布，坐實了此前業界對此風波後續影響的猜測：2018年開始的原料藥雜質風波將不僅影響到沙坦類原料藥，還將影響非沙坦類原料藥，不僅原料藥生產商會受到影響，制劑生產商也會受此波及，“華海事件“的影響正在全面擴大化。
值得注意的是，亞硝胺類雜質研究指導原則早在起草階段，就已經對“非沙坦類”藥品產生了衝擊。去年年底，二輪國家帶量採購品種正式名單公佈，由報量階段的35種縮減至33種，糖尿病用藥大品種二甲雙胍緩釋劑型與二甲雙胍口服常釋劑型從正式名單中“神祕消失”，便被認為與此有關。
而經過後3個多月的調整，試行指導原則更將原文件中“申請人”的表述細化為“藥品上市許可持有人/藥品生產企業”，並特別強調所指導的化學藥品包括註冊申請上市和上市后的藥品，包含原料藥和制劑，這意味着產業鏈上下游的原料藥生產商、制劑商都需要關注此雜質風險。
同在5月8日，華海藥業發布公告，披露美國纈沙坦案件進展，華海等企業因纈沙坦雜質風波正面臨超過250名被告發起的訴訟官司。
亞硝胺類雜質風波不斷髮酵，正在海內外市場對中國的原料藥、制劑產生不利影響，疊加疫情帶來的貿易 加劇，中國的原料藥、制劑生產商正處於多重挑戰中。風波影響的外延究竟有多大?哪些企業可能受到波及?亞硝胺類雜質風波的影響值得復盤。
01 二甲雙胍、雷尼替丁提前預警
儘管今年1月6日才發布征求意見稿，但早在去年末，還處在征求意見稿階段的亞硝胺類雜質研究指導原則就已經發揮威力，並直接影響到了國內市場規模超過50億元的二甲雙胍在集采中的“生死存亡”。
2019年12月29日，趕在歲末關頭，第二輪國家帶量採購品種名單正式出爐。相較於此前網上流傳的醫院報量35品種，正式名單中僅有33個品種，其中“消失”的是糖尿病用藥大品種二甲雙胍緩釋劑型與二甲雙胍口服常釋劑型。
二甲雙胍為非沙坦類制劑藥品，但其在二輪集采中的“神祕消失”，被認為是同樣受到了由沙坦類藥物開始的亞硝胺類雜質風波影響。
在去年底，曾有行業人士向E藥經理人表示，自己所在的企業有二甲雙胍相關產品的生產，就已經收到了來自地方藥監部門的口頭停產指示。按照監管部門的要求，企業應當暫停對於當前二甲雙胍原料藥的使用，待相應批次原料藥經過藥監部門的檢測之後再進行生產。
而E藥經理人在去年底獲得的另一份文件圖片則顯示，河南省藥品監督管理局也于12月24日發布了一項《關於對雷尼替丁二甲雙胍產品開展專項檢查的通知》，共計8個專項檢查工作組將在12月25日至27日之間對相應品種及企業進行專項檢查，其中二甲雙胍產品涉及企業為12家。
在二甲雙胍原料藥企聚集的山東省，則有行業人士向E藥經理人透露稱監管部門亦下發了口頭通知。山東壽光富康製藥、山東科源製藥等均為主要的二甲雙胍原料藥生產企業。
此前有行業分析認為，此次之所以將二甲雙胍調出集采目錄，或許一定程度上也與此事件有關係，這也是出於對產品安全性以及廣大患者用藥安全性負責的考慮。
而此次亞硝胺類雜質研究試行指導原則的發布，無疑坐實了這些判斷和分析。試行指導原則在一開始闡釋文件起草背景時特別提到，“進一步的調查發現，在個別供應商的非沙坦類的藥物中(如雷尼替丁)，亦有亞硝胺類雜質的檢出。”
並且在指導原則文件中，也多次以雷尼替丁進行舉例說明。在去年12月9日，中國官方便公佈對雷尼替丁相關的藥品標準進行的修訂，擬增加了NDMA雜質控制。
指導原則文件將原文件中“申請人”的表述細化為“藥品上市許可持有人/藥品生產企業”，並特別強調所指的化學藥品包括註冊申請上市和上市后的藥品，包含原料藥和制劑，對藥品的安全和質量進行全生命週期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，並將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。
這意味着，產業鏈上下游的化學原料藥生產商、化學藥制劑商都需要自查亞硝胺類雜質的引入風險，而涉及的企業將不會只有華海一家企業，纈沙坦、雷尼替丁、二甲雙胍已經顯見可能存在亞硝胺類雜質問題，更多的品種也可以涉及其中，這些品種背後的企業無疑需要關注此影響，而藥監局官方也已經有所行動。
02 海外訴訟訴超1.3億美元
如亞硝胺類雜質研究指導原則所講，目前各國藥品監管機構正在對藥品中的亞硝胺類雜質積極開展相應的探索研究。亞硝胺類雜質問題對於FDA、EMA都是全新的問題，但此問題引起的監管及司法發酵，無疑會對中國本土原料藥出口乃至於制劑出口，產生不利的影響。
5月8日，華海藥業發布公告披露美國纈沙坦案件 進展。公告顯示，華海藥業子公司及其他59家被告公司，因纈沙坦原料藥中含有NDMA而遭到美國消費者集體訴訟已經合併為3個案件。
其中案件1，涉及24起纈沙坦集體訴訟案件，共涉及約 60 名被告，包括華海藥業及其三家子公司華海美國、普霖斯通、壽科健康，案件尚未進入實體審理，但每起案件的訴請金額均不低於 500 萬美元，合併的訴請金額至少達到1.2億美元。
案件2，涉及 190 起人身傷害案件，被告與案件1相同，包括華海藥業及其三家子公司華海美國、普霖斯通、壽科健康，案件尚未進入實體審理，每起案件的訴請金額均不低於 7.5 萬美元，合併的訴請金額至少達到1425萬美元。
案件3，涉及4起人身傷害案件，被告僅為華海藥業及其三家子公司華海美國、普霖斯通、壽科健康，案件尚未進入實體審理，而訴請金額尚不明確。
值得注意的是，華海及其子公司只是60 名被告中的一部分，其他被告還包括Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber 等全球主要的仿製藥生產商，McKesson 和 AmerisourceBergen兩家美國 的仿製藥分銷商，Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana等零售商，以及批發商、包裝商、標籤商，但三項案件合併的訴請金額已經超過1.3億美元，後續的判決結果無疑也會對華海藥業產生衝擊。
更重要的是，該判例對於後續中國原料藥生產商產生的不利示範效應。中國和印度是全球原料藥的核心出口國，2019年共同供應了全球所需原料藥總量的60%。而中國尤其是美國主要的原料藥進口國，目前美國90%的抗生素、布洛芬、氫化可的松和維生素都來自于中國。
此前，中國的原料藥出口企業並未涉入金額過億美元的巨額訴訟中，此次華海的判例無疑會給中國原料藥出口帶來警示。與此同時，亞硝胺類雜質的問題不僅涉及化學原料藥也涉及制劑，此問題未來也會成為中國化學藥制劑出海需要注意的一個風險點。
尤其值得注意的是，“新冠”疫情加劇了貿易保護主義抬頭。作為中國原料藥主要出口國的美國，自2月起受新冠疫情影響，已經有制劑企業表示由於原料藥存在成品制劑供應短缺問題，有20種藥物供應鏈與中國密切相關。
在此背景下，3月15日，美國國會議員Earl L.Buddy Carter在接受福克斯新聞採訪時就表示，為了達到激勵企業返回美國本土的目的，國會議員辦公室正在制定相關法律，鼓勵企業將工廠遷回美國。
雜質訴訟疊加貿易保護主義抬頭，中國的化學原料藥及制劑面臨雙重壓力。而在亞硝胺類雜質研究指導原則設定的監管框架下，即使無原料藥或制劑出口，藥企也需要自查清理亞硝胺類雜質風險。
海內外市場雙重夾擊，無論化學原料藥還是制劑企業都急需轉型升級，這一次的亞硝胺類雜質可能倖免，但還有其他的風險“暴雷”存在，着眼高附加值，向高端、高質量方向發展纔是可持續發展的路徑。
|
